В Лондоне наступила ночь, и знаменитый охотник на вампиров Ван Хельсинг выслеживает Дракулу. Сегодня ночью состоится их последний поединок. Сможет ли Ван Хельсинг победить Дракулу до того, как он превратит всех жителей Лондона в вампиров?
В игре Dracula vs Van Helsing каждый игрок управляет одним из титульных персонажей. Для победы Ван Хельсинг должен лишить Дракулу всех очков жизни, но если Дракула первым превратит в вампиров всех четырех жителей одного района, Дракула победит.
Игра длится не более пяти раундов. Каждый раунд игроки ходят по очереди (начиная с Дракулы), разыгрывая карту, затем сбрасывая ее или меняя на одну из пяти карт на своей полке, чтобы вызвать способность сброшенной карты. Карты бывают восьми типов, каждая из которых имеет свой собственный эффект. Вместо того чтобы тянуть (и сбрасывать) карту, игрок может объявить конец раунда. Чтобы выбрать это действие, в стопке сброшенных карт должно быть не менее шести карт. После того как противник сыграет последний ход, раунд заканчивается; в противном случае раунд заканчивается, когда колода пуста.
В конце раунда игроки сравнивают пять карт на своей колоде. Каждая карта соответствует одному из пяти районов на игровом поле. Если карта Дракулы имеет более высокое значение, один из людей в этом районе превращается в вампира; если карта Ван Хельсинга имеет более высокое значение, Дракула теряет одно очко здоровья. Если выполняется одно из условий победы в игре, игра немедленно заканчивается.