Герои игры забираются в особняк, кишащий зомби, и устраивают охоту. Главная цель — «главарь» нежити, с убийством которого игра завершается, и тогда самый удачливый охотник на зомби объявляется победителем. В основе игры принцип составления колоды во время игры: начиная игру с простыми одинаковыми колодами, игроки докупают карты, всё усиливая и усиливая свои возможности. Карты амуниции приносят патроны, необходимые для «питания» оружия, а «золото» — валюта, без которой не приобрести новые карты со стола. Они дают доступ к более эффективным патронам или оружию, усилению урона, а также к особым действиям, будь то добор карт с колоды или большее число действий в ход. Помимо «сюжетного» режима игры, описанного выше, Resident Evil Deckbuilding Game предлагает и два других. Второй режим предполагает смертельную схватку не с зомби, а между героями, а третий использует таймер, и охотники соревнуются, кому удастся истребить больше зомби за отведённое время.